คณะวิทยาศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหาสารคาม ได้รับการจัดตั้งขึ้นเมื่อวันที่ 27 มีนาคม พ.ศ. 2511 โดยเริ่มก่อกำเนิด มาจากคณะวิทยาศาสตร์ ของวิทยาลัยวิชาการการศึกษามหาสารคาม เนื่องจากรัฐบาลมีความต้องการใช้การศึกษาพัฒนา ชุมชนในชนบท โดยเร่งผลิตครูที่มีคุณภาพและจำนวนมากพอเพียงออกไปเป็นผู้นำ

ต่อมาในปี พ.ศ. 2517 วิทยาลัย วิชาการการศึกษามหาสารคามได้ถูกโอนเข้าไปสังกัดในทบวงมหาวิทยาลัย จึงกลายเป็น "คณะวิทยาศาสตร์ มหาวิทยาลัย ศรีนครินทรวิโรฒ วิทยาเขตมหาสารคาม" การปรับโอนในครั้งนี้ ทำให้มีการปรับเปลี่ยนหลักสูตรจากเดิมที่มุ่งเน้นการผลิตครูเป็นหลัก มาเป็นการมุ่งผลิตนักวิทยาศาสตร์ ทำให้บุคลากรของคณะวิทยาศาสตร์ หันมาให้ความสำคัญในการทำวิจัยเพิ่มขึ้น งานวิจัยในระยะแรกเน้นไปทางด้านเกษตร โดยเฉพาะการวิจัยทางด้านโภชนาการซึ่งมี ผศ.วรากร วราอัศวปติ เป็นกำลังสำคัญ เนื่องจากช่วงเวลานั้นเด็กในภาคอีสานมีปัญหาทางด้านภาวะทุพโภชนาระดับรุนแรง ต่อมางานวิจัยเหล่านี้ ทำให้เกิดการจัดการศึกษาและตั้งคณะเทคโนโลยีขึ้นในภายหลัง

ในปี พ.ศ. 2537 ได้มีการปรับโครงสร้างของมหาวิทยาลัยศรีนครินทรวิโรฒโดยมีการแยกวิทยาเขตมหาสารคามออกมาบริหารงานเองอย่างเป็นเอกเทศและยกระดับขึ้นเป็น มหาวิทยาลัยมหาสารคาม นับเป็นมหาวิทยาลัยของรัฐแห่งที่ 22 ของประเทศไทย ส่งผลให้เป็นที่มาของชื่อ คณะวิทยาศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหาสารคามมาจนถึงปัจจุบัน

ตลอดระยะเวลาที่ผ่านมา คณะวิทยาศาสตร์ได้ให้ความสำคัญกับการผลิตบัณฑิตและงานวิจัยที่มีคุณภาพอย่างต่อเนื่อง ดังเช่นการสร้างหลักสูตรบรรพชีวินวิทยา(นานาชาติ)แห่งแรกในประเทศไทย และจัดตั้งพิพิธภัณฑ์เห็ดที่มีฤทธิ์ทางยา แห่งแรกในภูมิภาค[เอเชีย] เพื่อผสมผสานภูมิปัญญาท้องถิ่นให้ลงตัวและเกิดประโยชน์อย่างสูงสุดต่อชุมชน